Водородна реанимация, нов цитопротективен подход

Водородът е най-простият и най-разпространен природен химичен елемент, съставляващ приблизително 75% от универсалната елементарна маса. Той е без цвят, без мирис, без вкус и силно запалим при стандартни температури и налягания. Водородът е нов енергиен източник и напоследък вниманието се фокусира върху водорода като среда за съхранение на енергия, която гори по-малко замърсяващо от изкопаемите горива. В областта на биологичната медицина водородът се счита за физиологично инертен газ и често се използва в водолазната медицина. Неотдавнашни проучвания обаче показаха, че водородът също е мощен антиоксидантен и противовъзпалителен агент с потенциал за медицинско приложение, особено като се има предвид, че лечението с водород ефективно защитава клетките, тъканите и органите срещу окислително увреждане. 1

Водородна реанимация

Общоприето е, че водородът е газ с намаляваща реактивност. В радиохимията водородът реагира директно с хидроксилните радикали. В областта на биологичната медицина обаче водородът винаги се е считал за физиологично инертен, подобно на азота, и не реагира с нищо в човешкото тяло при физиологични условия. Kayar et al. 2 съобщава, че тъканите на бозайници не са окислявали водород дори при хипербарични условия. По този начин водородът често се включва в газовите смеси, използвани от водолазите. Например високи концентрации на водород присъстват в Hydreliox, смес от водород (49%), хелий (50%) и кислород (1%), за много дълбоки гмуркания, тъй като съкращава времето за декомпресия, предотвратява декомпресионна болест и предотвратява азота наркоза. 3Смес от водород, хелий и кислород се използва при най-дълбокото регистрирано гмуркане (701 м). 4 , 5

През юли 2007 г. японски изследователи публикуват статия в Nature Medicine, в която се съобщава, че молекулярният водород намалява селективно нивата на хидроксилните радикали (· OH) in vitro и че молекулите на водорода упражняват терапевтична антиоксидантна активност в модел на плъхове със запушване на средната церебрална артерия (MCAO); 6 този доклад предизвика значителен интерес в целия свят. След публикуването на този доклад за антиоксидантния ефект на водорода при нормално налягане в модел на мозъчно увреждане на исхемия-реперфузия (I / R), учените изследват терапевтичната стойност на водорода в различни модели на заболяване. Натрупващите се данни сочат, че водородът може да предпази различни клетки, тъкани и органи срещу окислително увреждане. 1

Всъщност молекулярният водород се произвежда постоянно в човешкото тяло при физиологични условия, особено по време на ферментация на несмилаеми въглехидрати, от чревни бактерии в дебелото черво. 7 Това физиологично производство на водороден газ може да е отговорно за базовите нива на циркулиращ водород, открити при бозайниците. 8 Водородът се екскретира под формата на плато, допълнително се метаболизира от чревната флора или се издишва като естествен компонент на коремните газове. 9

Откриването на антиоксидантния ефект на водорода и неговата терапевтична стойност ни накара да предположим, че ендогенният водород може да играе важна физиологична роля за поддържане на хомеостазата. Водородът може да почисти или смекчи прекомерните свободни радикали и да ги поддържа на базови физиологични нива, както повечето други ендогенни антиоксиданти. Високи нива на свободни радикали се произвеждат в организма при исхемични, възпалителни или други патологични състояния, което води до окислително увреждане на клетките и тъканите. Антиоксидантният капацитет на тъканите е сравнително нисък при тези условия и обработката с водород може да увеличи този капацитет, балансирайки степента на окисление и по този начин предпазвайки клетките, тъканите и органите от окислително увреждане и възстановявайки физиологичната функция.

Подходи за водородна реанимационна терапия

Доставка на екзогенен водород

Водородът може да бъде доставен чрез вдишване на газ. Има доказателства, че вдишаният водороден газ има антиоксидантни и антиапоптотични свойства, за да предпазва органите срещу I / R-индуцирано нараняване. 6 Вдишването на водород действа бързо, тъй като водородът веднага се дифузира в тъканите. Освен това терапевтичната стойност на водородния газ е доказана при други животински модели на различни заболявания (вж. По-долу). Водородът може да бъде доставен в белите дробове чрез вентилаторна верига, маска за лице или назална канюла. 1

Водородният газ обаче е лесно запалим и изгаря във въздуха в широк диапазон на концентрация (4–75 обемни% във въздуха). Водородните газови смеси могат да се детонират от искри, топлина или слънчева светлина и изтичащият във въздуха водороден газ може да се възпламени спонтанно. Освен това изключително горещият водороден пожар е почти невидим, което може да доведе до случайни изгаряния. Въпреки че концентрацията на газообразен молекулярен водород, използван в проучванията (приблизително 4%) 6 е по-ниска от прага, при който е известно, че е запалим във въздуха (4,6%), безопасността на вдишвания молекулярен водород остава проблем, който може да ограничи неговата използване. Инхалираният молекулярен водород не е практичен за ежедневна употреба, нито е подходящ за продължително приложение на водороден газ.

Използването на богата на водород вода е очевидно по-удобен метод за доставяне на молекулярен водород. Водата, богата на водород, може да се направи относително лесно и безопасно. Японска група съобщава, че произвежда водородна вода чрез разтваряне на електролизиран водород в чиста вода (вода с мехурчета от водород), 10 докато американска група използва електрохимична реакция между магнезий и вода (водород / Mg вода) за получаване на водородна вода (химична реакция: Mg + 2Н 2 O → Mg (OH) 2  + Н 2 ). 11.Основните предимства на използването на богата на водород вода като средство за доставяне на молекулярен водород са, че тя е преносима, лесно се администрира и е безопасна. В допълнение, концентрацията на водород, необходима във водата, не е непременно висока: съобщава се, че концентрации до 0,08 ppm водород във вода имат почти същия ефект като наситената водородна вода (1,5 ppm). 12

Разработихме наситен с водород физиологичен разтвор, който може да се прилага интраваскуларно 13 или интраперитонеално. 14 Използването на този начин на приложение е по-вероятно да доведе до точни концентрации на водород, отколкото пиенето на богата на водород вода, тъй като част от водорода може да се загуби в стомаха или червата след поглъщане.

Друг метод за доставяне на водород е използването на електролизирана вода (ERW), която има високо рН, ниско съдържание на разтворен кислород, изключително високо съдържание на разтворен молекулен водород и изключително отрицателен редокс потенциал. 15 Тази форма се счита за „активен водород“, тъй като е доказано, че ВПО извлича активни кислородни видове 16 и предпазва ДНК, РНК и протеините от окислителни щети. 17 В допълнение се съобщава, че ВПО има благоприятни ефекти при хемодиализа, 18 диабет, 19 , 20 срещу туморната ангиогенеза, 21 чернодробно увреждане 22 и инфекция, 23 и след консумация на алкохол.24

Наскоро Ueda et al. 25 съобщава, че водородът може да се генерира от разтвор на коралов калциев хидрид (CCH). Разтворът на CCH може да упражнява антиоксидантен ефект чрез значително повишаване на базалния ендогенен антиоксидантен капацитет на хипокампуса чрез синергичен ефект с α-токоферол и аскорбинова киселина. 25 По този начин, като се използва CCH разтвор може да бъде един лесен начин, по който да се активира системата на мозъка антиоксидант и, в същото време, по безопасен начин за увеличаване на водороден газ в централната нервна система (CNS). 25

По отношение на концентрациите на водород в човешкото тяло се съобщава, че съдържанието на водород в артериалната кръв се увеличава след вдишването на водород пропорционално на концентрацията на вдишване (в интервала 0–4%) заедно с O 2 и N 2 O Количеството водород, разтворено във венозна кръв, е по-малко от това в артериалната кръв, което предполага, че водородът е включен в тъканите. 6 Вдишването на 1% водороден газ беше достатъчно, за да предпази органите от нараняване, 6 , 26при които условия нивото на водорода в кръвта трябва да бъде 8 μmol / L, тъй като наситеното ниво на водорода достига 800 μmol / L под атмосферно налягане. Непрекъснатата консумация на водородна вода може да има ефект дори при много по-ниски концентрации от 8 μmol / L, тъй като продължителното излагане на водород може да промени кръвните съставки към редукционно състояние, косвено да повлияе на окислителното състояние в тъканите. Съобщава се, че концентрацията на водород в кръвта при мишки след поглъщане на наситена водородна вода е 5 μmol / L. 27 , 28 Въпреки това, промени в концентрацията на водород не са открити от друга група след вливане на наситена водородна вода в стомаха на обезболевали плъхове или в свободно движещи се плъхове, на които е дадена да пият водородна вода.12 Явното несъответствие между тези изследвания може да се дължи на технически проблеми, свързани с откриването на ниски нива на водород.

Водородът има редица предимства като потенциален антиоксидант. Първо, той ефективно неутрализира · ОН в живите клетки. За разлика от повечето известни антиоксиданти, които не са в състояние успешно да се насочат към органелите, водородът има благоприятни характеристики на разпределение: той може да проникне през биомембраните и да се дифузира в цитозола, митохондриите и ядрата. Въпреки умерената редуцираща активност на водорода, неговата бърза газообразна дифузия може да го направи изключително ефективен за намаляване на цитотоксичните радикали.

Второ, водородът селективно редуцира · OH, най-реактивната ROS, и не взаимодейства с · O 2 – и водородния пероксид, като и двата имат физиологична роля. В допълнение, реакцията между водород и · OH води до формулиране на вода, съществено вещество за организма. Освен това водородът се произвежда непрекъснато в организма от дебелото черво бактерии и обикновено циркулира в кръвта. Разтвореният в кръвта водород се разпределя в тъканите пропорционално на регионалния кръвен поток и бързо се елиминира от белите дробове. Вдишването на водороден газ не влияе на физиологичните параметри, като телесна температура, кръвно налягане, pH или P o 2 на кръвта. 6Водородът вече се използва за предотвратяване на декомпресионна болест при водолази на ниво 2 MPa парциално налягане на водорода, което предполага, че 16 μmol / L водород в кръвта трябва да бъде безопасен. 4 Вдишването на водород в терапевтични дози няма неблагоприятни ефекти върху артериалното насищане с кислород ( S p o 2 ) или хемодинамичните параметри, включително сърдечната честота и налягането в лявата камера. 44В скорошно проучване за биологичната безопасност на неутрално рН, обогатена с водород електролизирана вода (NHE вода) по отношение на мутагенността, генотоксичността и субхроничната орална токсичност, нивото на липса на видим неблагоприятен ефект се оценява на> 20 ml / kg на ден NHE вода при изследваните условия; на тази основа 60-килограмов човек може безопасно да пие до 1,2 L / ден NHE вода. 92 По този начин, ние предлагаме, че водородът може да бъде широко използван в клинични условия като безопасни и ефективни анти-оксидант с минимални странични ефекти.

Трето, водородът може да се прилага при лечението на множество заболявания. В предклинични експериментални модели на заболяване е доказано, че реанимацията с водород е ефективна при исхемия, хипоксия, трансплантация, болест на Паркинсон, интоксикация с наркотици, сепсис, диабет и рак. 6 , 12 , 50 Ако се потвърди при опити с хора, реанимацията с водород може да бъде от полза за много пациенти.

Четвърто, производството на водород не е скъпо в сравнение с повечето други лекарства. Ако можеше да се използва в клинични условия, това би се оказало рентабилно лекарство.

Изследванията за биологичното използване на водорода обаче тепърва започват. Засега не е ясен точният механизъм за това как водородът оказва своите цитопротективни ефекти. Освен това има малко информация дали водородът показва селективно намаляване на ROS in vivo . Ohsawa et al. 6съобщава, че 4% водород не е толкова ефективен, колкото 2% водород в модела MCAO: ефектите от вдишването на водороден газ изглежда не са в положителна корелация с неговата концентрация.

Възможно е високите концентрации на водород да имат по-малко селективна редуцираща способност. Остава възможно водородът също така да предпазва клетките от стрес, като пряко или косвено намалява други силни окислители в живите клетки. Надяваме се, че по-нататъшните проучвания ще разкрият механизмите, чрез които водородът потушава оксидативния стрес.

Водородът е признат като мощен антиоксидант и противовъзпалителен газ. До известна степен водородът е подобен на други газообразни сигнални молекули, като H 2 S. За разлика от NO, CO и H 2 S, водородът не се характеризира като токсичен газ, не реагира с хемоглобина и не може да се произвежда от клетки на бозайници. Ефектите на водорода върху сигналната трансдукция са намалени. Дали обаче водородът е газообразна сигнална молекула, остава неизвестно. Механизмите, лежащи в основата на сигналните пътища, участващи в медиирана от водород антиоксидантна активност и други ефекти, все още не са изяснени. В допълнение, способността на водорода да влияе на клетъчния метаболизъм като терапевтична стратегия остава да бъде проучена.

Повечето резултати по отношение на реанимацията с водород идват от in vitroпроучвания и експерименти с животни, като само няколко идват от опити с хора при ограничен брой теми. Всъщност, някои терапевтични стратегии за почистване на ROS, които изглеждаха обещаващи при животински модели, се провалиха в клинични изпитвания при хора. Освен това, въпреки че считаме реанимацията с водород за безопасно лечение, „прекалената реанимация“ може да причини по-лоши щети, тъй като знаем, че балансът между окислението и антиоксидацията е важен. По този начин трябва да знаем повече за фармакокинетиката, биологията, дозовите ефекти и страничните ефекти на водорода, особено при хората. Водородната реанимация не може да се използва в клиничните условия, освен ако не се събират данни от мащабни, ослепени, рандомизирани, многоцентрови и адекватно задвижвани клинични проучвания, използващи стандартизирани методи.

В обобщение, въпреки че медицинската газова терапия е нова и неизползвана научна област, никога водородната реанимация не е привличала толкова внимание от учените, както днес. Водородът, който избирателно намалява нивата на вредните хидроксилни радикали, може да има няколко потенциални предимства пред настоящите фармакологични терапии. Терапията с водородни газове може да се извърши чрез обикновено вдишване, чрез обогатена с водород течност или чрез подход, който влияе върху ендогенното производство на водород. Водородната реанимация може да бъде ефективно антиоксидантно, антиапоптотично, противовъзпалително лечение, както е показано в различни модели на заболявания. Необходима е повече работа за идентифициране на точния механизъм, който е в основата на ефектите на водорода и за валидиране на терапевтичния потенциал на реанимацията с водород в клиничните условия.

Линк към пълния текст

Водородна реанимация, нов цитопротективен подход
Xing-Feng Zheng  1 Xue-Jun Sun Zhao-Fan Xia
Принадлежности 

Leave a Reply

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *